激素补充医治的利与弊
绝经相干的激素补充医治（HRT）是针对女性因卵巢功能衰退、性激素不足而至健康问题而采取的临床医疗措施，已有70余年历史。从诞生之日起，关于HRT的利弊之争从未停止过。
近3年来，国际上几个最重要的学术组织均颁布了关于绝经相干激素医治的指南性文件，其中影响较大的有年美国内分泌学会发表的《绝经后激素医治——内分泌学会科学声明》、年国际绝经学会（IMS）发表的《关于绝经后激素医治和中年健康预防策略的IMS最新推荐》、年北美绝经学会（NAMS）发表的《NAMS激素医治的立场声明》。
这三个文件的构成进程、证据来源及内容各有特点，前二者大家已较熟习，仅扼要介绍，后者发表时间较短，在此做较详细介绍。
《绝经后激素医治——内分泌学会科学声明》
美国内分泌学会并不是专门研究绝经的学术组织，但由于年7月女性健康计划（WHI）对美国的绝经学领域造成了巨大影响，美国内分泌学会对此也非常
该声明是美国内分泌学会组织了大量专家对已发表的绝经后激素医治相干文献进行综述后做出的。该声明的主要特点有以下几方面。①数据来源广泛。对所有相干文献进行甄别、综述，其中不但包括了WHI研究，乃至对美国没有的药物（如替勃龙）也做了较详细论述。②重新评价证据级别。由于WHI研究的种种局限性，其在这里被定为B级证据。③以绝对数字（而非易引发误解的相对数字）表述获益或风险。④对每个重要的临床终点分别进行评价，还提供了整体的获益-风险比。
该声明关于HRT的主要结论为，HRT的好处主要包括减缓潮热和泌尿生殖道萎缩症状，避免骨折和糖尿病。HRT的风险则包括静脉血栓、卒中及胆囊炎。在50岁～59岁或绝经后10年内开始接受HRT者，还可获得包括下降总死亡率和减少冠心病等额外好处；在这组人群中，雌激素+少许孕激素可增加乳腺癌风险，但单用雌激素则无此风险。HRT对结直肠癌和子宫内膜癌有益，对卵巢癌的产生则有害，但仅对少数女性有该影响。由于WHI的研究对象平均年龄超过63岁，其所得数据不适用于估算绝经近期女性HRT的获益-风险比。
《关于绝经后激素医治和中年健康预防策略的IMS最新推荐》
IMS是国际上研究绝经的权威性学术组织，其版指南发表的背景是，更多数据表明HRT起始时间具有重要意义、小于60岁女性接受HRT具有良好的安全性，全面否定激素疗法的观点已有所改变。
在版指南中，再次强调了HRT需要个体化，须有明确适应证且最少每一年随访一次；没有理由强制性限制HRT使用时限，建议使用最低有效剂量。对孕激素，版指南指出有子宫的所有女性在全身雌激素医治（ET）时应加用孕激素，以预防子宫内膜增生或内膜癌；特别强调，HRT是保持围绝经期和绝经后女性健康全部策略中的一部分，其他策略还包括饮食、运动、戒烟和限酒等生活方式调剂。HRT总好处有迅速减缓绝经相干症状，即改良抑郁焦虑、失眠和情绪波动，改良潮热出汗、泌尿生殖道萎缩、性欲消退；HRT还可预防远期并发症，包括预防骨质疏松、心血管疾病和老年痴呆等。在绝经的近期开始HRT，利远大于弊（“潜力医治窗”）。在使用5年内，任何HRT药物均不增加乳腺癌风险。
《NAMS激素医治的立场声明》
女性健康计划（WHI）而至不良影响在美国及全部北美地区最大。即便在WHI研究结束10年后的今天，北美绝经学会（NAMS）针对HT[注，在NAMS的立场声明中，采取的是hormoreatment，HT，此为北美经常使用名词；但在世界其他地区经常使用的名词为hormonereplacementtherapy，HRT，相应的中文译名为均激素补充医治。为尊重原著，NAMS立场声明中仍保存HT。在本文中，HT和HRT具有相同含义。]的态度相对世界上其他国家和地区依然最守旧。
虽然NAMS看到了WHI研究的局限性，但仍将其作为最高级别的证据，乃至是其声明的主要证据来源。美国的另一个国情是，全子宫切除比例非常高。了解这些对我们理解NAMS立场声明大有裨益。NAMS立场声明的重要特点有两方面，1是特别辨别了雌激素医治（ET）和雌激素加孕激素疗法（EPT）的不同收益-风险比；另外一是将不同年龄和距绝经不同时间间隔启动HT进行区分对待。NAMS立场声明中关于HT的利与弊部份要点如表1所示。
表1激素补充医治的利弊
血管舒缩症状
HT是医治绝经相干血管舒缩症状最有效方案，医治中重度血管舒缩症状是HT的重要指征。
阴道症状
ET是中重度外阴阴道萎缩症状最有效的医治方法；当仅为医治阴道萎缩时，建议阴道局部用ET；低剂量全身HT时，可能须额外使用低剂量局部ET，也可到达预期效果。
性功能
低剂量局部用ET通过润滑及增加阴道组织的血流及感觉而改良性满意度。但不推荐仅为医治性功能问题使用HT。
泌尿道健康
局部ET可使部份有膀胱过度活动症的女性获益；全身HT可能会加重或引发压力性尿失禁，但低剂量经皮雌二醇医治无影响；HT可能增加肾结石风险；阴道使用ET可下降反复性尿道感染风险，但产品说明书上无此项获益的官方批准。
生活质量
有症状者，可以改良；无症状者，无证据。
骨质疏松
标准剂量HT可减少绝经后女性骨质疏松骨折和非骨质疏松性骨折，低剂量HT可有效保持或改良骨密度。从药品说明书上看，现有HT药物都无医治骨质疏松的适应证，但有用于预防绝经后骨质疏松的适应证。
当停用HT后，其对骨的保护作用迅速减弱，建议换用其他骨质疏松医治或预防方法。
心血管影响
冠心病虽然多数视察性研究认为全身使用HT具有下降冠心病的潜伏好处，但多数随机对比研究（RCT）的结论其实不支持。
冠心病的风险与HT启用时间有关，绝经10年后才开始HT的女性冠心病风险增加，绝经10年内开始HT的女性冠心病风险则下降。绝经后尽早使用ET可以减慢钙化的粥样斑块的发展。关于颈动脉内膜中膜厚度的影响，不同研究的结果不一致。
卒中WHI研究表明，HT增加缺血性卒中风险，不影响出血性卒中风险。EPT组女性的卒中增加8例/万人-年，ET组女性则增加11例/万人-年；停止HT后，卒中风险的增加趋势迅速消失。
卒中风险与HT启动时机和剂量有关。在50岁～59岁启动HT的女性，HT对其卒中风险无显著影响；但在绝经10年内启动的女性中，ET组的卒中发生率几近倍增（这1结果反差很难解释）。最低剂量的雌激素（如0.3mg结合雌激素）不增加卒中风险。
静脉血栓栓塞症（VTE）口服HT增加VTE风险。EPT使VTE风险增加18例／万人-年，ET增加7例／万人-年。开始HT后，VTE的风险在用药1～2年内迅速增加，但增加幅度随时间进展呈一定程度下落。
VTE风险还与用药途径、剂量、孕激素种类有关，经皮ET者的风险可能低于口服ET者，低剂量口服ET的影响程度小；非孕烷衍生物可能更容易产生血栓。
糖尿病
HT下降新发2型糖尿病的产生。WHI研究显示，EPT使需要医治的2型糖尿病发生率下降21%，减少15例/万人-年；ET则使该发生率下降12%，减少14例/万人-年。但预防2型糖尿病，不是HT的指征。
癌症
子宫内膜癌对有子宫的绝经后女性，全身单用雌激素医治会增加子宫内膜癌产生风险，该风险与雌激素的剂量和使用时长有关。为预防该风险，推荐对有子宫的女性在全身使用ET时，同时使用充足孕激素。对曾得了子宫内膜癌的患者不推荐HT。
乳腺癌从乳腺癌的产生风险角度看，EPT风险大于ET。使用EPT超过3～5年后，乳腺癌的诊断率增加，但不清楚与孕激素的具体种类是不是有关。EPT后的乳腺癌风险与启用时间距绝经的间隔有关。在绝经后很快使用EPT并达5年以上的受试者，乳腺癌的风险比（HR）为2.75；绝经5年以上开始HT者，则没有该趋势。
WHI的ET亚组实验表明，平均使用ET7.1年不增加乳腺癌风险，浸润性乳腺癌减少6例／万人-年；但与安慰剂组相比，服用结合雌激素且产生了浸润性乳腺癌的女性，其产生局限性乳腺癌的比例更少、肿瘤更大、更倾向于淋巴结阳性。但百万女性研究的结果为，在绝经后5年内使用ET，乳腺癌的比值比（RR）增加，增加的绝对值为13例／万人-年。两项研究结果差异的缘由不详。对有乳腺癌病史的女性，使用HT可能增加乳腺癌复发风险。
卵巢癌研究结果不一致，可能长时间运用HT增加卵巢癌风险。一般认为，使用ET10年内，卵巢癌风险不增加；超过10年，则风险显著增加。ET较EPT的风险更高。
肺癌HT与肺癌关系不确切。
情绪和抑郁
在不同研究中，HT对绝经后女性情绪影响的结果其实不一致。虽然HT可能对情绪及行动存在正性作用，但性激素不是抗抑郁药物，不能作为抗抑郁药使用。
认知退化及痴呆
绝经过渡期会产生短暂认知消退，但长时间影响可疏忽。现有证据不足以判定绝经后立即使用HT对认知下落或晚期痴呆风险的影响。由于缺少确切的研究结果，HT不能被用作任何年龄女性认知消退或痴呆的预防或医治。
卵巢早衰及原发性卵巢功能不全
与平均绝经年龄为51.3岁的女性相比，产生卵巢早衰（40岁前卵巢功能衰退，POF）或原发性卵巢功能不全（POI）的女性乳腺癌风险低，但骨量丢失提早产生、具有更多的冠心病（CHD）危险因素。
现有的HT资料不能外推至卵巢早衰的女性。卵巢早衰或POI女性使用生理剂量HT所产生的风险很小，考虑到对骨骼的影响，该年龄段使用HT的好处可能更大。只要无忌讳证，建议这些女性使用HT或口服避孕药直到正常自然绝经年龄，并进行定期评估。
总死亡率
与视察性研究及荟萃分析一致，WHI实验提示，在绝经后初期启动HT可以下降总死亡率。
除前述内容外，该声明还对大家非常
表2NAMS激素医治立场声明的其他内容
孕激素使用指征
使用孕激素的主要指征为，下降全身ET而至子宫内膜癌风险的增加。有子宫的女性在全身使用ET时，必须同时服用充足孕激素；除特殊情况外（如严重子宫内膜异位症），无子宫的女性均不须使用孕激素；当小剂量局部使用ET医治阴道萎缩时，不必加用孕激素。
药物剂量
在药物剂量方面，再次强调雌激素应采取最低有效剂量，同时加用适当孕激素。根据个体需要而调剂剂量是一种适合的策略。低剂量HT一般副作用较少（包括对乳腺胀痛及子宫出血的影响），较标准剂量会产生更理想的获益-风险比。
给药途径
所有途径的ET都可有效医治绝经症状。非口服途径与口服途径各有优缺点，但无RCT比较长时间的获益-风险比。
经皮制剂不显著增加甘油3酯、C反应蛋白或性激素结合球蛋白水平，对血压几近无影响，产生深静脉血栓、卒中及心梗的风险可能较低。孕激素也有多种剂型，但关于含孕激素的宫内系统及阴道用孕激素乳膏还没有大规模的研究。
对在美国市场上出现的生物等效激素（BHT），该声明指出，这些制剂并未得到政府批准，缺少有效性及安全性的检测，不建议使用。
医治期限
关于医治期限的问题，该声明与前两个指南具有很大不同。前二者均强调不限制具体的医治期限，只要评估结果利大于弊就可继续使用，而该声明则根据WHI研究建议将ET和EPT区分对待。
绝经时开始使用EPT并达4～5年，将增加乳腺癌风险及死亡率，但ET不增加乳腺癌风险；长时间使用ET（NHS实验中为15～20年）可能会增加乳腺癌的产生，但要低于EPT的风险；如果曾有雌激素暴露中断，使用EPT时乳腺癌产生将延迟，而ET将下降乳腺癌的发生率。从心血管方面看，初期使用ET具有潜伏的冠状动脉疾病及CHD获益，但越晚开始使用（开始HT的时间距离绝经越长），则CHD风险越高。该声明认为，综合斟酌，ET的风险小于EPT。
因EPT使用3～5年后增加乳腺癌发生率及死亡率，故使用时长受限；综合斟酌女性的症状、个人意愿和目前的获益-风险情况后，允许延长ET使用时间。
其他
在停止HT后，血管舒缩症状的复发率约为50%，与年龄及用药期限无关。在WHI实验中，EPT组停用3年后，心血管事件、骨折及直肠癌等风险与安慰剂组相当，但总的肿瘤发病率增加；ET组停用3年后，除浸润性乳腺癌发生率的减少趋势继续存在外，各疾病及整体死亡率的风险均无增加或减少；HT停药后，骨折发生率1过性增加。但在WHI的ET实验中，随访4年时，ET组与安慰剂组的骨折积累发生率相当。
面对诸多文献，尤其是当其结论不一致时，作为读者的我们须谨慎解读和甄别。笔者个人认为，面对某些看似矛盾的结论，我们既不应躲避，但也不宜夸大，须静待更进一步的研究并努力得到中国人自己的数据。在选择HRT医治时机时，应充分考虑到：对所有结局的绝对产生风险，年轻女性均低于年长女性。
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